Surgical Tribune Italy

Il Medulloblastoma metastatico: una malattia curabile

By I. Sardi, B. Spacca, S. Scoccianti, S. Farina, F. Giordano, S. Cardellicchio, A.M. Buccoliero, B. Agresti, M. Sanzo, D. Greto, F. Mussa, M. De Martino, L. Genitori
March 14, 2014

Il protocollo “front-line” è nato dall’esperienza dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano e prevede, successivamente all’intervento neurochirurgico, una chemioterapia di induzione con raccolta di cellule staminali emopoietiche, seguita da un trattamento radiante iperfrazionato accelerato (HART).

Il medulloblastoma (MB) è la neoplasia maligna del sistema nervoso centrale (SNC) più frequente in età pediatrica (20-25%). E’ un tumore molto aggressivo della fossa cranica posteriore che dissemina molto velocemente attraverso le vie liquorali. Circa l’80% dei casi già alla diagnosi possono presentarsi come malattia metastatica sia nel liquor (M1) e/o nel SNC (M2-M3). La classificazione OMS colloca il MB tra i tumori neuroepiteliali del SNC nel sottogruppo dei tumori embrionali con grado IV di malignità. Il MB è ulteriormente classificato in vari sotto-istotipi sulla base delle caratteristiche istologiche, immunoistochimiche e molecolari. Le varianti “a grandi cellule” ed “anaplastica” sono particolarmente aggressive e spesso sono già disseminate all’esordio. La maggiore o minore radicalità dell’intervento neurochirurgico è senz’altro importante ai fini del successo terapeutico che si avvale della radioterapia e chemioterapia somministrata anche ad alte dosi.

Il ruolo del neurochirurgo nel management del paziente con MB si esplica sia nella gestione delle alterazioni della dinamica liquorale, come il quadro di franco idrocefalo che si manifesta alla diagnosi in circa il 40% dei casi, sia nella chirurgia maggiore di asportazione del tumore. Il controllo dell’idrocefalo avviene preferibilmente con tecnica endoscopica, allo scopo di non lasciare in situ protesi esogene e controllare il flusso liquorale in maniera quanto più fisiologica possibile, o in alternativa con drenaggio esterno o interno. La chirurgia ha come scopo l’asportazione del tumore quanto più radicale possibile, qualora ciò non sia possibile, di lasciare il residuo tumorale minimo nel rispetto sempre dell’integrità neurologica del paziente. In questo contesto il neurochirurgo è spesso la prima figura a entrare in contatto con il paziente e la sua famiglia e ad attivare il network specialistico multidisciplinare che gestirà tutti gli aspetti della cura e del follow-up del MB.

Tradizionalmente i pazienti con MB sono stratificati in rischio standard e ad alto rischio sulla base di presenza di metastasi all’esordio (M1-M4), di un residuo post chirurgico > 1,5 cm2 o sotto-istotipo a prognosi sfavorevole. La caratterizzazione molecolare dei MB ha recentemente dimostrato che le lesioni che presentano amplificazione del complesso cMYC/N-MYC hanno prognosi sfavorevole e quindi da considerarsi ad alto rischio.

Trenta anni fa il tasso di sopravvivenza a 5 anni si aggirava intorno al 20%. Oggi, i trial clinici controllati hanno mostrato che grazie alla maggior accuratezza nella stadiazione iniziale e all’approccio multidisciplinare è stato possibile raggiungere una sopravvivenza globale di oltre il 90% nei MB a rischio standard e intorno al 70% per i bambini con MB ad alto rischio. Tuttavia, il prezzo della guarigione è spesso elevato in termini di sequele tardive che si manifestano in deficit neuro-cognitivi, endocrino-metabolici e dell’accrescimento somatico. Gli aspetti di riabilitazione intensiva e correzione di tali deficit sono oggi parte integrante del piano terapeutico a cui questi bambini vengono sottoposti.
La Neuro-Oncologia del Meyer applica, per il MB ad alto rischio in pazienti di età superiore ai 36 mesi, un protocollo “front-line” nato da un’esperienza dell’Istituto Nazionale Tumori di Milano che prevede, successivamente all’intervento neurochirurgico, una chemioterapia di induzione (4 cicli) con raccolta di cellule staminali emopoietiche, seguita da un trattamento radiante iperfrazionato accelerato (HART) ed in caso di persistenza di malattia dopo la fase di induzione, un consolidamento con le alte dosi di chemioterapia e rescue con cellule staminali autologhe (Figura 1).

L’approccio multidisciplinare ha permesso di raggiungere ottimi risultati in termini di sopravvivenza nel nostro gruppo di 16 pazienti (età 3-19 anni). L’analisi di sopravvivenza ha evidenziato che a 4 anni oltre 80% dei nostri pazienti affetti da MB metastatico è vivo allineando quindi la sopravvivenza dei MB metastatici alle forme non metastatiche all’esordio (Figura 2).

Durante le procedure endoscopiche di terzo-ventricolocisternostomia (VCS) eseguite per il controllo dell´idrocefalo e della ipertensione intracranica alla diagnosi sono state riscontrate alterazioni a carico dell´ependima ventricolare compatibili con disseminazione metastatica della malattia (Figura 3). Tale quadro clinico e neuroradiologico di presentazione all´esordio della malattia in ambito diagnostico riguarda circa il 40% del totale dei pazienti con MB. Circa la metà di questi all´endoscopia presentava tali alterazioni che tuttavia non risultavano visibili all´esame di risonanza magnetica dell´encefalo. Una accurata analisi di tale dato con un adeguato follow-up e il progressivo arruolamento di pazienti nell´indagine stessa auspicabilmente porterà a definire se tali alterazioni andranno considerate, in termini di stadiazione e quindi di terapia adiuvante, come segno di malattia avendo conseguentemente un impatto prognostico importante soprattutto in quei pazienti nei quali sia la risonanza magnetica sia l´esame del liquor risultano essere negativi per ulteriore disseminazione della malattia.

La radioterapia è necessariamente basata su studio TC per eseguire un trattamento conformazionale personalizzato per ogni singolo caso. Il volume di trattamento deve includere l'intero asse cranio-spinale (encefalo, midollo spinale, cauda e radici spinali) in considerazione del rischio di diffusione leptomeningeale ed è seguito poi da un sovradosaggio sulla sede del tumore primitivo e su eventuali sedi di malattia macroscopica. La particolarità del protocollo HART consiste nell'utilizzo di bifrazionamento giornaliero con dose per frazione leggermente inferiore alle dosi giornaliere utilizzate comunemente al fine di ridurre la tossicità tardiva correlata al trattamento. Inoltre, nei pazienti di età inferiore a 10 anni il protocollo prevede, allo scopo di aumentare l'indice terapeutico, dosi differenziate a seconda della risposta ottenuta con la chemioterapia di induzione. Presso la Radioterapia dell'AOU Careggi, che da anni collabora con la Neuro-Oncologia del Meyer, è stato recentemente installato un apparecchio di Tomoterapia che permette di migliorare ulteriormente l'indice terapeutico del trattamento di irradiazione craniospinale.

La stadiazione iniziale migliorata associata all’efficacia del trattamento adiuvante in fase di induzione ha permesso che l’uso delle alte dosi e il trapianto autologo sia limitato solo ad porzione dei nostri pazienti (43%), mentre altri protocolli di prima linea garantiscono ad ogni paziente regimi tossici di condizionamento per garantire gli stessi tassi di sopravvivenza.

E’ quindi facile da intuire come l’insieme di una corretta stadiazione iniziale che si avvale anche della valutazione endoscopica in corso di VCS per idrocefalo associata a una chirurgia radicale e a un trattamento chemio-/radioterapico ha potuto drasticamente migliorare la prognosi per questi piccoli pazienti. Inoltre l’uso limitato delle alte dosi di chemioterapia ha portato ad un sostanzioso risultato in termini di “quality of life” diminuendo il tasso di sequele iatrogene a medio e lungo termine.

embedImagecenter("Imagecenter_2_64",64,"small");

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

© 2020 - All rights reserved - Surgical Tribune International